Wat zijn Chromatinopathieën?
Chromatinopathieën zijn een groep zeldzame, aangeboren aandoeningen die worden veroorzaakt door mutaties in genen die onder andere een verstoring geven van de structuur en functie van chromatine, de combinatie van DNA en eiwitten in de celkern. Een dergelijk mechanisme valt onder de term ‘epigenetica’, een wetenschapsgebied dat onderzoekt hoe genactiviteit kan veranderen zonder aanpassingen in de DNA-sequentie zelf. Deze verstoringen kunnen leiden tot een breed spectrum van ontwikkelingsstoornissen en andere gezondheidsproblemen.
Waardoor worden chromatinopathieën veroorzaakt?
Chromatinopathieën worden veroorzaakt door een defect in één van de genen die coderen voor eiwitten die het epigenoom reguleren, de zogeheten epigenen. Deze genen spelen een rol bij het herschikken van de vouwing van DNA, en/of het aan- of uitzetten van andere genen (reguleren van genexpressie). Dit betekent dat ze invloed hebben op het wel of niet afschrijven van andere genen. Ze ‘regisseren’ in feite de werking van andere genen. Zo zijn bv. EHMT1, KMT2C, KDM6B, SETD1A en SETD1B op die manier belangrijk voor een goed verloop van de hersenontwikkeling.
Patiënten met chromatinopathieën vertonen vaak een combinatie van ontwikkelingsproblemen zoals spraak-taal achterstand, globale ontwikkelingsachterstand, verstandelijke beperkingen en autisme spectrum stoornissen, maar er kunnen ook afwijkingen aan organen voorkomen, zoals aangeboren hart- of nierafwijkingen, of problemen in de afweer. Zo’n combinatie van klinische verschijnselen, die weliswaar sterk kunnen variëren maar een zelfde oorzaak hebben, wordt een syndroom genoemd.
Hoe vaak komen chromatinopathieën voor?
Hoewel chromatinopathieën individueel zeldzaam zijn (naar schatting 1:30.000-50.000), vormen ze samen binnen de groep van aangeboren ontwikkelingsstoornissen één van de belangrijkste categorieën.
Onderzoek en diagnose
Kinderen met één van de chromatinopathieën zoals hieronder genoemd, kunnen door hun huisarts of behandelaar naar het ENCORE Expertisecentrum verwezen worden.
Hier worden ze gezien en onderzocht door zowel een kinderarts Erfelijke & Aangeboren Aandoeningen (Dr. Margreth van der Lugt), als een Klinisch geneticus (Prof.Dr. Tjitske Kleefstra of Dr. Stefan Barakat).
Op het spreekuur worden dan ook gestructureerd de ontwikkeling op het gebied van leren, bewegen en communiceren geëvalueerd, alsmede andere vaak voorkomende klachten. Daarnaast vindt er meestal een lichamelijk onderzoek plaats.
De medische specialisten (en paramedici) die het kind onderzoeken hebben veel ervaring met patiënten met (zeldzame) erfelijke ontwikkelingsstoornissen. Maar omdat veel van deze aandoeningen relatief nieuw zijn, zullen we nog lang niet altijd antwoord hebben op alle vragen en zal een bezoek aan ons expertisecentrum met name gericht zijn op het vroegtijdige diagnosticeren, het verzamelen van zo veel mogelijk informatie van patiënten met bepaalde chromatinopathieën en het bieden van multidisciplinaire zorg.
Het is dus niet per se de bedoeling dat de medische zorg van een kind wordt overgenomen van de al betrokken kinderarts of -neuroloog. Het streven is wel om door onze specifieke ervaring de zorg nog verder te optimaliseren.
Polikliniek Epigenetica
Het spreekuur epigenetica van het ENCORE Expertisecentrum is vooralsnog elk kwartaal op een vrijdagochtend. Bij een afspraak op dit spreekuur, wordt voorafgaand aan het bezoek een uitgebreide vragenlijst toegestuurd om al zoveel mogelijk informatie te verzamelen, zodat tijdens het spreekuur de meest belangrijke zorgen kunnen worden besproken. Ook is er schriftelijk toestemming nodig om alle medische informatie van een kind op te vragen.
Op dit spreekuur worden kinderen gezien met een bewezen of mogelijk genetisch defect in één van de epigenen, waarbij de focus vooralsnog ligt op;
– EHMT1 of 9q34 deletie (Kleefstra syndroom)
– KMT2C
– SETD1A
– KDM6B
– SETD1B
– BICRA
Er is een nauwe samenwerking met het expertisecentrum in het Radboudumc Nijmegen (Kleefstra-syndroom – Radboudumc).
Kleefstra syndroom (EHMT1 of 9q34 deletie)
Het EHMT1 gen is in 2006 ontdekt als veroorzaker van het Kleefstra syndroom, een aangeboren neurocognitieve ontwikkelingsstoornis waarbij een combinatie van verschillende aandoeningen kan voorkomen. Enkele voorbeelden hiervan zijn bijvoorbeeld bepaalde typische uiterlijke kenmerken zoals een relatief klein hoofd, in elkaar overlopende wenkbrauwen, overgewicht, spierslapte en hart- en andere aangeboren afwijkingen.
Meer informatie is te vinden op de volgende websites;
Kleefstra-syndroom – ZeldSamen
KMT2C
Mutaties in het KMT2C gen veroorzaken een ontwikkelingsstoornis die zowel overeenkomsten als verschillen laat zien met het Kleefstra syndroom (zie hierboven) en dit wordt dan ook ten onrechte vaak Kleefstra syndroom type 2 genoemd.
SETD1A
Mutaties in het gen SETD1A kunnen leiden tot een ontwikkelingsstoornis. Op latere leeftijd kunnen mutaties in ditzelfde gen ook de kans op schizofrenie verhogen.
KDM6B
Ook bij mutaties in het KDM6B gen ontwikkelen kinderen zich in de regel langzamer dan normaal. Vaak is er sprake van een te lage spierspanning. Gedragsproblemen als ADHD en ASS komen ook vaker voor bij kinderen met een genetisch defect in dit gen, evenals slaapproblemen. Dit gen is pas in 2019 voor het eerst beschreven in relatie tot een neurologische ontwikkelingsachterstand.
SETD1B
Mutaties in SETD1B kunnen eveneens leiden tot een ontwikkelingsstoornis bij kinderen. Vaak is er sprake van een achterstand van de spraak-taalontwikkeling (soms ook met verlies van vaardigheden) en epilepsie. Ook autisme en andere gedragsproblemen komen veelvuldig voor, vaak ernstiger bij jongens dan bij meisjes.
BICRA
Bij kinderen met mutaties in het BICRA gen zien we eveneens een ontwikkelingsachterstand, die zich met name uit op het gebied van de spraak-taalontwikkeling. Ook komen bepaalde typische uiterlijke kenmerken voor, zoals een relatief klein hoofd, gebogen en in elkaar overlopende wenkbrauwen, een prominente neuspunt en laagstaande oren.
Chromatinopathieën algemeen
Klinisch geneticus: Prof. Dr. Tjitske Kleefstra, Dr. Stefan Barakat
Kinderarts Erfelijke & Aangeboren Aandoeningen: Dr. Margreth van der Lugt
Wetenschappelijk Onderzoekers: Prof. Dr. Tjitske Kleefstra, Dr. Stefan Barakat, Dr. Dmitrijs Rots
Coördinator: Bianca de Graaf
Voor SETD1A
Wetenschappelijk Onderzoeker: Dr. Femke de Vrij
Voor SETD1B
Wetenschappelijk Onderzoeker: Dr. Kristina Lanko
Om de best mogelijke zorg te verlenen aan patiënten met een zeldzame aandoening is het essentieel dat er wereldwijd kennis over de aandoening vergaard wordt. Om de zorg voor zeldzame aandoeningen en het vergaren van kennis te stimuleren zijn er landelijke expertisecentra opgezet.
Meer weten over onderzoek naar chromatinopathieën bij ENCORE, klik hier
Meer informatie is te vinden op de volgende websites;