Stoornissen van overgroei van de hersenen kunnen moeilijk behandelbare epilepsie, verstandelijke beperking en autisme veroorzaken. Ze worden veroorzaakt door mutaties die de RTK-PI3K-AKT-signaalcascade in de hersenen activeren, die de mTOR- signaal route reguleert. Bij ENCORE richten we ons in het bijzonder op M-CAP Syndroom (Megalencephaly capillair malformatiesyndroom) dat wordt veroorzaakt door mutaties in het PIK3CA-gen, MPPH Syndroom (Megalencefalie, polymicrogyrie, polydactyliesyndroom) dat wordt veroorzaakt door mutaties in het AKT3-gen, CCND2-gen of het PIK3R2-gen, het Smith-Kingsmore-syndroom dat wordt veroorzaakt door mutaties in het mTOR-gen, en megalencefalie, wat wordt veroorzaakt door mutaties in de STRADA / LYK5-, PP2A-subeenheden (PPP2R5B, PPP2R5C, PPP2R5D) en het RHEB gen.
Onderzoek naar cerebrale overgroei syndromen bij ENCORE richt zich primair op de rol van de PI3K-AKT-mTOR-signalering in de hersenen. Daarvoor gebruiken we zowel muismodellen (TSC, RHEB) als in utero electroporatie van muizen.
Mancini GMS, et.al. (2021) Multidisciplinary interaction and MCD gene discovery. The perspective of the clinical geneticist. Eur J Paediatr Neurol. 35:27-34 Pubmed
Douzgou S, et.al. (2021) A standard of care for individuals with PIK3CA-related disorders: An international expert consensus statement. Clin Genet. Pubmed
Besterman AD, et.al. (2021) Functional and structural analyses of novel Smith-Kingsmore Syndrome-Associated MTOR variants reveal potential new mechanisms and predictors of pathogenicity. PLoS Genet. 17(7):e1009651. Pubmed
Proietti Onori M, et.al. (2021) RHEB/mTOR hyperactivity causes cortical malformations and epileptic seizures through increased axonal connectivity. PLoS Biol. 19(5):e3001279. Pubmed
Reijnders M, et.al. (2017) Variation in a range of mTOR related genes associated with intracranial volume and intellectual disability. Nat Commun. 8(1); 1052. Pubmed